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羊水栓塞DIC的处理及肝素使用问题
时间: 2019-08-14

  羊水栓塞(amniotic fluid embolism,AFE)是妊娠、分娩期前后母胎屏障被破坏,羊水及胎儿成分进入母体血液循环,导致孕产妇出现急性肺动脉高压和弥散性血管内凝血(DIC)病理生理学改变的一种疾病。该病发病率低而病死率高,2017年Benson报道发病率4.1/10万,病死率20.4%[1]。AFE典型的临床表现为低氧血症、低血压和凝血功能障碍,但AFE的临床表现具有高度的异质性,有以心肺功能障碍为首发或主要表现者,呼吸困难、心跳骤停、低血压休克,患者很快死亡;也有以凝血功能障碍为首发或主要表现者,阴道、创面、伤口反复出血或(和)出血不凝,低血压、呼吸困难等表现不明显,如未能及时诊断处理,最终低血压休克、心跳呼吸停止;前者称为心肺功能障碍型AFE,后者称为凝血功能障碍型AFE[2]。尽管AFE的诊断标准世界各国尚未完全统一,但以临床表现为主要依据、在妊娠分娩期及产后短时间内、出现急性心肺功能衰竭、DIC,不能用其他原因来解释,不需依赖实验室、病理及尸检来诊断的原则是一致的[3-4]。

  AFE的早期诊断及时处理与母儿的预后密切相关。有条件的医院,在孕产妇分娩期及产后,发生AFE或怀疑AFE时,可急诊行食管或胸廓心脏彩超检查,了解有无肺动脉高压和右心扩大、心脏功能情况;及早抽血检查血常规、凝血4项、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、D-二聚体(DDT)等,了解有无血红蛋白下降及血小板的减少、纤维蛋白原(Fb)的消耗、ATⅢ活性下降、DDT升高,以判断有无DIC的发生。分娩量大、有条件的医院可在产房配备血栓弹力图(thromboelastogram,TEG)。该仪器是床边检测仪,除可快速了解孕产妇的全血凝血功能状况外,还可以反映纤溶状态,血小板的功能,并指导血液成分的输注,且可监测肝素和肝素样抗凝物质对凝血功能的影响。TEG用于AFE的抢救治疗已有多篇文章报道[5]。深圳市人民医院2012年就在产房配备了TEG仪器,已用于多例AFE和严重产后出血孕产妇患者凝血功能的监测。AFE的异质性,使得其临床表现千差万别,不典型AFE或凝血功能障碍型AFE有时很难与产后出血鉴别。这时需要动态观察凝血功能的变化,30 min左右检查1次血常规和凝血功能,如果有血小板(Plt)和Fb的消耗,凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)的延长,而这些改变并不是由于出血过多或休克晚期导致的,则要考虑是AFE所致。

  DIC可发生于各种疾病,而且是病情恶化的临床表现。为了便于诊断,统一标准,国际血栓与止血学会(ISTH)根据血小板计数、纤维蛋白降解产物、凝血酶原时间及纤维蛋白浓度做出了一个评分标准,大于5分,可诊断DIC。然而,孕产妇与普通人群不同,Erez等和Clark 等分别针对孕产妇特殊的生理改变做出了改良的评分系统,其中又以Clark等的评分系统简单实用,敏感度高,可帮助产科医生早期做出DIC的诊断。现介绍如下[6]:改良的妊娠期国际血栓与止血学会DIC评分系统,血小板计数:100×109/L=0,100×109/L=1,50×109/L=2;凝血酶原时间或国际标准化比率(international normalized ratio,INR)增加:25%=0,25%~50%=1,50%=2;纤维蛋白原水平:2 g/L=0,2 g/L=1。当评分≥3分时诊断DIC。

  DIC分高凝期、低凝期和纤溶期3个阶段。当孕产妇发生AFE时,高凝期非常短暂,难以掌控。实际上,当AFE临床表现明显或医生做出AFE的诊断时,AFE的DIC大多数已处于消耗性低凝期。实验室检查表现为PT、APTT延长,Fb减少,ATⅢ活性下降。此时,血红蛋白(Hb)和血小板下降并不明显,在高凝期时DDT尚处于妊娠期的正常范围,而低凝期开始DDT已显著上升。如果AFE的病情进一步发展,大多数即便是有治疗措施,也难以阻止其进展,少数可能由于自身的原因或(和)治疗措施有效,病情不再进展。DIC进入消耗性低凝期后期时,各项凝血和生化指标进一步恶化,PT、APTT、DDT等甚至检测不出;Hb、Plt下降明显,并与患者的外出血不成比例,由于红细胞破坏增多,间接胆红素也轻中度升高,无尿或少尿使肌酐和尿素氮也上升。纤维蛋白溶解实际上在DIC的高凝期过后就已经开始了,DDT或纤维蛋白降解产物(FDP)的增高,就说明了这一点,到真正进入DIC的纤溶期时,凝血因子消耗殆尽,临床表现为难以控制的大出血或创面伤口甚至黏膜广泛性渗血[7-8]。羊水栓塞DIC这样的一个发展过程,可以通过定时抽血化验和床边血栓弹力图得到体现。

  根据现有公认AFE的发病机制和DIC的病理生理学变化,羊水栓塞DIC处理的基本原则应该是:阻断或减少促凝物质继续进入母体血液循环,降低或灭活微血管内皮细胞的活化,减轻全身炎症反应综合征,阻断DIC的进一步发展,改善微循环,保护心、脑、肺、肾等重要组织器官的灌注和功能并减少出血。比如有子宫收缩过强过频,应及时抑制子宫收缩;如在静滴缩宫素或阴道放置有前列腺素类似物引产时,及时撤除;发现会阴、阴道、阴道穹隆、宫颈裂伤等损伤,应及时缝合修补;子宫不全破裂或破裂、前置胎盘、胎盘早剥、胎盘植入等有开放性通道者,保守治疗无效、大出血不止及生命体征不稳定者,及时做全子宫切除。使用地塞米松、氢化可的松等皮质激素抗炎、抗过敏;也可使用大剂量丙种球蛋白,0.4~0.8g/kg,来拮抗全身炎症反应综合征,可能还具有脑保护作用。启动大量输血方案(MTP),在血液制品未到之前,先输注备用的纤维蛋白原。除红细胞外,及时输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀及血小板;红细胞∶新鲜冰冻血浆∶冷沉淀∶血小板按1∶1∶1∶1或大于1∶1的比例输注[9]。

  在诊断明确,血源有保障的情况下,在DIC的高凝期和低凝期早期可使用肝素来阻止DIC的进展,阻断和减少输注的凝血因子如纤维蛋白原、冷沉淀、血小板及新鲜冰冻血浆中凝血因子的消耗破坏,疏通微循环,改善重要器官的血液供应。

  AFE的临床表现主要由急性肺动脉高压和DIC导致的组织器官缺血缺氧及出血而产生。AFE发病时,肺循环阻力升高导致右心衰竭,经食道或胸廓超声发现除右心扩大以外,有些右心室还存在巨大的包块,而该包块主要由羊水中的有形成分和凝血块组成,经体外生命支持(ECLS)系统,如体外膜肺氧合(ECMO)、体外心肺转流(cardiopulmonary bypass)及抗凝治疗,患者的生命得以挽回[10-12]。

  发生AFE时肺动脉高压和DIC是导致心、脑、肺、肾等重要的组织器官缺血缺氧和微循环障碍的根本原因,这也是体外生命支持、处理DIC和抗凝治疗的理论基础。检索文献发现,20世纪80年代、90年代AFE抗凝治疗的文献较多[13],进入21世纪后,这方面的文献减少。虽然AFE救治时抗凝治疗不是禁忌证[14],但许多学者不再推荐抗凝治疗,究其原因有如下几点考虑:(1)AFE的高凝阶段不好掌握。(2)AFE与普通产后出血混淆不清,如不是AFE使用抗凝剂后会加重出血。(3)许多国家和地区血源匮乏。2016年美国母胎医学会AFE指南比较谨慎,没有提及AFE救治时的抗凝治疗问题[3],2018年中华医学会妇产科学分会发布的AFE临床诊断与处理专家共识中认为,DIC的高凝阶段难以把握,不常规推荐肝素治疗,除非有早期高凝状态的依据[4]。

  实际上,产科医生和麻醉医师(欧美发达国家许多AFE是由麻醉医师来主导抢救的,AFE的大量文献发表在麻醉学杂志上)忽略了一个重要事实,那就是近现代以来,发达国家一般医院和发展中国家大城市三级医院的急救中心或重症监护病房(ICU),ECLS的机器设备已经普及,对于心肺功能衰竭的患者,普遍使用ECLS/ECMO,血液净化等设备,以帮助患者度过心、肺、肾等重要器官的衰竭期,这些ECLS的设备和技术早已用于严重AFE孕产妇的抢救,并取得了较高的成功率[10-11]。

  Nirmai等[15]2015年报道,2例孕妇、2例产妇使用ECLS/ECMO治疗,均获成功,2例产妇只有轻微的阴道出血。同时,他回顾了2009年到2014年ECLS/ECMO应用于孕产妇的31篇文献,共计67例患者,孕产妇和胎儿的存活率分别为80%和70%,罕见有大量出血者。这其中有3例AFE的患者,母儿存活率100%。

  国内有ECMO用于H5N6禽流感孕产妇呼吸衰竭抢救成功的报道[16],而无用ECMO救治AFE的报道[17]。当然,孕产妇使用ECLS/ECMO适应证、流程等诸多问题,目前国内外尚无一致的意见,但在这些ECLS/ECMO的治疗中都使用了大量的肝素,以避免血栓的形成。

  AFE抗凝治疗由来已久,早在1969年就由Reid等首次报道[18]。在21世纪以后,由于ECLS的普及,在ECLS治疗中,毋庸置疑,均需要使用肝素来抗凝,故在非ECLS的治疗中已较少提及。由于AFE本身与产后出血混淆不清,且许多国家和地区血源匮乏,AFE的高凝阶段不易掌握,产科医生、麻醉医师担心肝素使用后导致大出血而不敢应用。

  AFE的救治中,抗凝剂主要是普通肝素、低分子肝素(LMHW)、抗凝血酶、Ⅹa因子和Ⅱa抑制剂等,血小板抑制剂和华法林仅在动物实验中有使用。

  2013年Mieczyslaw等[13]通过Medline系统综述了1969年到2011年,肝素及抗凝剂在羊水栓塞中使用的情况,在符合条件208例AFE的患者中,有20例使用了肝素或其他抗凝剂,且这些人均成功救活,但他没有提及未使用肝素患者的存活率。

  AFE的治疗分为两个方面,一是支持治疗,包括给氧、迅速分娩、容量复苏、止血复苏、予血管活性药物、血液成分输注及外科手术干预。实际上,近几年对于心肺功能衰竭AFE更强调就地心肺复苏,包括基础生命支持(basic life support,BLS)、高级生命支持(advanced support,ALS),有转诊条件后,再转到三级医院进行ECLS/ECMO等治疗。

  AFE治疗的另一方面则是病因和发病机制(etiopathogenic)治疗。AFE时的肺动脉高压由肺血管堵塞和痉挛2个因素造成。DIC形成广泛性的微血栓,有时甚至产生肺动脉血栓和心脏内血栓,甚至可见下腔静脉和右心室巨大包块;白三烯和其他细胞活性因子引起肺血管收缩;但造成肺动脉高压的主要原因是胎儿成分及DIC造成的肺血管栓塞[11-13]。

  抗凝治疗最重要的药物就是普通肝素,它可以阻断或减少血栓的形成,其他有LMHW、抗凝血酶、Ⅹa因子和Ⅱa抑制剂等;新鲜冰冻血浆(FFP)中除含有大量的凝血因子外,还有丰富的抗凝血酶Ⅲ,故在AFE救治时需要输注比产科大出血比例要高的FFP;皮质激素可以抑制细胞活性因子和炎症反应及稳定细胞膜;一氧化氮、前列腺素类似物、西地那非、C1酯酶抑制剂等则可扩张肺动脉[19-20]。

  手术方面有ECMO、心肺转流术、主动脉内球囊反搏、体外循环及血液净化等,也可直接或介入治疗右心内或肺动脉内栓子切除术,以挽救患者的生命[21]。但AFE未见有溶栓治疗者,而孕产妇分娩前和顺产或剖宫产后发生肺血栓栓塞症,抗凝治疗无效,再行溶栓治疗成功的已见多篇文献报道[22]。从病因和发病机制上来说,AFE时肝素使用的最好时机是DIC的高凝期,在有凝血因子补充的情况下,消耗性低凝期也应可以使用,这样可以保护输入的凝血因子不被破坏,从而改善凝血功能。早期许多文献推荐首次剂量100 U/kg,随后以3~5U/(kg·min)静脉维持,以APTT、 INR和试管法凝血时间来监测肝素的使用,控制以上指标在正常值的1.5~2.5倍为宜,肝素过量可用1 mg鱼精蛋白拮抗100 U的普通肝素[13]。如用TEG来监测肝素对凝血功能的影响则更为方便准确[23]。深圳市人民医院年分娩量9000例左右,统计2007年到2015年9年间院内AFE 15例,经产妇10例,初产妇5例;剖宫产8例,阴道产6例,1例产前AFE而剖宫产;手术指征:3例凶险性前置胎盘,3例中央型前置胎盘,1例臀位,1例双胎;9例使用了肝素,6例未使用肝素。15例患者全部存活,未使用肝素者有1例偏瘫,4例需要透析治疗;肝素剂量分别为25 mg 3例,50 mg 3例,75 mg 2例,110 mg 1例[24]。

  综合文献报道,AFE时肝素的使用应具备下列4个条件:(1)诊断必须明确。(2)必须有充足可靠的血源。(3)能够实时动态监测凝血功能。(4)备有鱼精蛋白用于拮抗肝素使用过量。

  AFE时肝素使用剂量不宜过大。具体使用方法:在DIC高凝期或低凝期早期,临床未见大量出血的情况下,首剂12.5 mg或25 mg加在100 mL的生理盐水中10~15 min滴完,随后25 mg或50 mg加在250 mL生理盐水中静脉维持,在未输注血液制品、凝血因子之前4~8滴/min,当输入FFP、Fb、Plt及冷沉淀等凝血因子时,增加滴速到8~16滴/min[1.5~3 U/(kg·min)],切除子宫者,子宫切除后停止使用。30 min左右监测1次血常规和凝血功能,将APTT、INR控制在正常值的1.5~2.5倍,血小板50×109/L以上。

  在住院分娩、产前保健日益完善的情况下,产后出血导致的孕产妇死亡大幅下降,而AFE孕产妇死亡比重明显上升。AFE已是我国大城市孕产妇死亡的主要原因[25]。医务人员应提高对AFE的认识,早期诊断,积极处理。而AFE可发生在任何提供接生服务的医疗机构,一旦发生在基层医院,多数只能就地抢救,在等待上级医生会诊的同时,积极的生命支持、多学科联合救治、容量止血复苏、血管活性药物使用、启动大量输血方案、适时子宫切除和DIC早期低剂量肝素抗凝,可改善母儿的预后,减少神经系统的远期后遗症。

  来源:苏放明,羊水栓塞DIC的处理及肝素使用问题[J],中国实用妇科与产科杂志,2019,35(7).118开奖记录


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